1月10日，記者從中國(guó)科學(xué)院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院獲悉，該院醫(yī)藥所納米醫(yī)療技術(shù)研究中心研究員李紅昌、房麗晶、蔡林濤和副研究員邵喜明組成的學(xué)科交叉團(tuán)隊(duì)，開發(fā)出一種全新的基于自噬機(jī)制的細(xì)胞膜蛋白靶向降解技術(shù)（以下簡(jiǎn)稱AUTAB）。相關(guān)研究成果發(fā)表在《自然·化學(xué)生物學(xué)》上。

AUTAB分子的構(gòu)建原理和作用模式圖。科研團(tuán)隊(duì)供圖

該技術(shù)通過將細(xì)胞自噬誘導(dǎo)分子與細(xì)胞膜蛋白靶點(diǎn)抗體進(jìn)行共價(jià)偶聯(lián)，實(shí)現(xiàn)在不依賴額外細(xì)胞表面蛋白情況下，精確觸發(fā)靶點(diǎn)蛋白通過自噬-溶酶體路徑降解。

據(jù)悉，該創(chuàng)新技術(shù)的靈感來源于自然界中病原體感染和細(xì)胞膜損傷后，細(xì)胞自主啟動(dòng)自噬進(jìn)行清除的現(xiàn)象。

科研團(tuán)隊(duì)在篩選自噬誘導(dǎo)分子過程中發(fā)現(xiàn)，有一種廣泛應(yīng)用于基因及藥物遞送的材料——聚乙烯亞胺，能夠高效誘導(dǎo)類似的細(xì)胞自噬。

基于此發(fā)現(xiàn)，科研團(tuán)隊(duì)利用點(diǎn)擊化學(xué)方法將聚乙烯亞胺與能夠特異性識(shí)別目標(biāo)膜蛋白的抗體共價(jià)連接，成功構(gòu)建出一種既能精準(zhǔn)定位又能有效激活自噬機(jī)制的AUTAB分子，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)細(xì)胞膜蛋白的靶向降解。

在降解效率方面，AUTAB分子僅需極低濃度（納摩爾）即可實(shí)現(xiàn)對(duì)靶蛋白的降解。科研團(tuán)隊(duì)在驗(yàn)證中發(fā)現(xiàn)，AUTAB技術(shù)不僅在多種細(xì)胞類型中都可降解靶蛋白，而且針對(duì)包括膜錨定蛋白CD73在內(nèi)的各種膜蛋白均能實(shí)現(xiàn)高效靶向降解。

從化學(xué)機(jī)制角度，科研團(tuán)隊(duì)利用化學(xué)修飾方法部分屏蔽聚乙烯亞胺正電荷后，AUTAB分子降解細(xì)胞膜蛋白的效率明顯下降，而使用同樣帶正電荷的多聚賴氨酸可以完美替代聚乙烯亞胺用于構(gòu)建AUTAB分子，這一結(jié)果亦反向驗(yàn)證了AUTAB降解細(xì)胞膜蛋白的正電荷機(jī)制。

另悉，該技術(shù)成果將為以細(xì)胞膜蛋白為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)提供一種新的廣譜適用策略。