在人類肉眼難以察覺的微觀世界中，微生物無(wú)處不在，它們之間的博弈與互動(dòng)構(gòu)成了復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)。

鐵是微生物維持生存的必需元素，也是微生物之間的博弈互動(dòng)所爭(zhēng)奪的核心稀缺資源。然而，微生物在鐵元素博弈中遵循著什么樣的規(guī)則，它們?nèi)绾胃?jìng)爭(zhēng)、如何合作，又如何互動(dòng)以爭(zhēng)奪鐵元素？目前，生物學(xué)界尚缺少預(yù)測(cè)微生物次級(jí)代謝的有效方法。

近日，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心教授李志遠(yuǎn)課題組，聯(lián)合南京農(nóng)業(yè)大學(xué)LorMe實(shí)驗(yàn)室和蘇黎世大學(xué)定量生物醫(yī)學(xué)系Rolf Kümmerli教授開發(fā)了一種從序列到生態(tài)的分析方法，為理解細(xì)菌的鐵元素“博弈”規(guī)則，以及微生物群落的生態(tài)和演化提供了新角度。

1月15日，這一成果在《科學(xué)進(jìn)展》發(fā)表。

微生物的“鐵元素聚餐”。@pangshidi供圖

微生物的“餐具系統(tǒng)”

為了解決“缺鐵”問題，微生物進(jìn)化出一套“餐具系統(tǒng)”——鐵載體和受體。

簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，細(xì)菌為了獲取鐵元素，會(huì)分泌一種名為鐵載體的特殊分子。它們被分泌到細(xì)胞外，在環(huán)境中“巡邏”，一旦遇到鐵離子就可以緊緊抓住。但是，僅僅把鐵“抓”住還不夠，還得把它安全送回細(xì)胞內(nèi)。為此，細(xì)菌們進(jìn)化出了相應(yīng)的 “收貨系統(tǒng)”，也就是受體。

盡管各種細(xì)菌都能制造鐵載體并利用受體來(lái)接收鐵載體，但它們之間通常并不“兼容”。

如果把鐵載體理解為“鑰匙”，把受體理解為“鎖”，那么在細(xì)菌的世界里，每把鑰匙都只能打開與之配套的鎖，這種高度的特異性就像一個(gè)特別的安保系統(tǒng)：細(xì)菌只能識(shí)別和使用特定型號(hào)的鐵載體，對(duì)其余型號(hào)則“視而不見”。

該論文第一作者、李志遠(yuǎn)課題組博士后顧少華對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》解釋：“通過深入了解每個(gè)微生物所擁有的‘鑰匙-鎖’類型，我們可以觀察到一系列復(fù)雜的社會(huì)行為。”

在鐵載體和受體的“鑰匙”和“鎖”的特異性配對(duì)下，細(xì)菌們展開了一場(chǎng)鐵元素的“博弈”游戲。

破譯細(xì)菌的“社會(huì)互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)”

在微生物的鐵元素“博弈”中，一直缺少高準(zhǔn)確率的計(jì)算工具和研究方法。

在南京農(nóng)業(yè)大學(xué)LorMe實(shí)驗(yàn)室攻讀博士研究生期間，顧少華主要側(cè)重于實(shí)驗(yàn)研究。然而，在涉足鐵元素相關(guān)研究時(shí)，他注意到不同細(xì)菌之間存在較大差異，每一個(gè)細(xì)菌似乎都需要單獨(dú)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)和測(cè)試。

“如果用實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)試大約一百種細(xì)菌，就需要耗時(shí)半年到一年。”顧少華說(shuō)，“此外，細(xì)菌之間的個(gè)體差異也讓實(shí)驗(yàn)方法難以獲取準(zhǔn)確的量化結(jié)果。”

在研發(fā)出相應(yīng)工具和算法之前，已有的計(jì)算模型只能簡(jiǎn)單判斷生物生存所必需的一些初級(jí)代謝，對(duì)于“鐵元素博弈”這種更復(fù)雜的次級(jí)代謝行為則無(wú)能為力。

顧少華認(rèn)為，工欲善其事，必先利其器。

不久，顧少華來(lái)到李志遠(yuǎn)課題組進(jìn)行博士后研究，這里擅長(zhǎng)以生信分析和網(wǎng)絡(luò)建模研究，他也從實(shí)驗(yàn)轉(zhuǎn)向計(jì)算方向。此后，北大-南農(nóng)兩個(gè)團(tuán)隊(duì)一起，開發(fā)了生物信息學(xué)工具，以及相應(yīng)的共進(jìn)化算法，從基因組序列直接解析微生物社會(huì)互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)，形成了首個(gè)針對(duì)天然產(chǎn)物的“序列到生態(tài)”研究。

“從序列到生態(tài)”也是鐵載體研究領(lǐng)域的一條“近路”。

與實(shí)驗(yàn)的逐一分析不同，這種方法可以進(jìn)行大量的計(jì)算和預(yù)測(cè)。顧少華通過分析大量基因組中的共進(jìn)化信息，就能夠推斷出每個(gè)菌株制造和吸收的鐵載體類型，進(jìn)而重構(gòu)出整個(gè)鐵相互作用網(wǎng)絡(luò)。

“該工作使用了來(lái)自人類、土壤、植物和水等棲息地的1928株非冗余假單胞菌的數(shù)據(jù)集。”顧少華說(shuō)，“我們將所有編碼的鐵載體合成酶與相應(yīng)的受體基因組配對(duì)，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌分泌的鐵載體能夠促進(jìn)或抑制群落成員的生長(zhǎng)。在LorMe實(shí)驗(yàn)室和蘇黎世大學(xué)定量生物醫(yī)學(xué)系Rolf Kümmerli課題組開展驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)算法的準(zhǔn)確率超過90%。”

基于這一生物信息學(xué)工具，顧少華進(jìn)一步構(gòu)建了群落層面的鐵互作網(wǎng)絡(luò)：不同棲息地和生活方式的細(xì)菌，其鐵載體介導(dǎo)的互作模式也存在著顯著的差異。具體來(lái)說(shuō)，生活在土壤、水、植物里的菌株和非致病菌種之間形成了密集的鐵載體共享和競(jìng)爭(zhēng)網(wǎng)絡(luò)，而來(lái)自人類的菌株和致病菌種之間則只存在零散的網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系。

“從序列到生態(tài)”方法實(shí)現(xiàn)了對(duì)數(shù)千種細(xì)菌菌株之間社會(huì)互動(dòng)的分析，也為針對(duì)性調(diào)控微生物群落開辟了新路徑。

繪制“鐵網(wǎng)”，拓展應(yīng)用領(lǐng)域

根據(jù)北大定量團(tuán)隊(duì)的初步預(yù)測(cè)成果，在微生物鐵“博弈”的游戲中，只有約60%的微生物有鐵載體合成基因簇，但超過90%的微生物都裝備了至少一個(gè)鐵載體受體基因。

這表明，在微生物世界中，鐵元素的獲取并非僅依賴“自給自足”，還存在著“競(jìng)爭(zhēng)”“合作”“偷盜”等多元的游戲規(guī)則。

“例如，某些細(xì)菌雖然自身能產(chǎn)生鐵載體，但卻擁有眾多受體，它就會(huì)‘盜用’其他細(xì)菌的鐵載體，這種行為類似于一種‘欺騙’。那些僅有一個(gè)受體的細(xì)菌則相對(duì)‘老實(shí)’，只利用自身產(chǎn)生的鐵載體。正是這種受體的多樣性，催生了細(xì)菌之間有趣的互動(dòng)關(guān)系，包括欺騙、合作和競(jìng)爭(zhēng)等多種形式。”顧少華解釋道。

鐵載體的多樣性、鐵載體-受體間的特異性配對(duì)關(guān)系，以及普遍存在的“借用”現(xiàn)象，將微生物編織成了一個(gè)錯(cuò)綜復(fù)雜的鐵元素互動(dòng)網(wǎng)絡(luò)。

在這個(gè)網(wǎng)絡(luò)中，鐵載體既能促進(jìn)細(xì)菌之間的合作，實(shí)現(xiàn)鐵元素的共享，也可能被用作排擠競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手的“武器”。每個(gè)物種既可能是某種鐵載體的“生產(chǎn)者”，也可能是其他鐵載體的“盜用者”。“順手牽羊的‘盜用’可能比‘生產(chǎn)’更常見。”顧少華描述道。

基于開發(fā)的生物信息學(xué)工具可以預(yù)測(cè)微生物制造什么、借用什么鐵載體，進(jìn)而繪制出這張“鐵網(wǎng)”。

“鐵網(wǎng)”中的互動(dòng)關(guān)系可以理解為細(xì)菌的進(jìn)餐，鐵載體是“食物”，受體是“餐具”。成員們可能帶來(lái)了自己的“食物”和對(duì)應(yīng)的“餐具”，也可能帶來(lái)了使用他人“食物”的“餐具”。

一部分微生物既是貢獻(xiàn)者，也是“順手牽羊”者。這種互相“借用”的行為形成了一個(gè)穩(wěn)定的合作網(wǎng)絡(luò)。還有一部分“獨(dú)來(lái)獨(dú)往”的微生物，只帶一副“餐具”，只吃自己帶來(lái)的“食物”。這種“獨(dú)來(lái)獨(dú)往”的特征常見于某些病原菌中。在微生物的世界里，還有一部分“蹭飯專家”——它什么食物都不帶，卻帶了一大堆餐具，專門使用別人的“投資”。這種純粹的“欺騙者”策略也是一部分病原菌的特征。

看似簡(jiǎn)單的“鐵元素聚餐會(huì)”揭示了微生物世界中復(fù)雜的社會(huì)行為：獨(dú)立、合作、欺騙。

微生物對(duì)于鐵元素的爭(zhēng)奪描繪了細(xì)菌之間的“戰(zhàn)爭(zhēng)與合作”，也為多個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用提供了新思路。

目前，顧少華主要從事土傳病害的防控，如果運(yùn)用得當(dāng)，微生物互動(dòng)關(guān)系可以借助以進(jìn)一步針對(duì)性調(diào)控微生物群落，從而減少病害的發(fā)生。

顧少華告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》，未來(lái)，這項(xiàng)研究還有望拓展到更多領(lǐng)域：“如果利用好這一研究成果，不僅可以在土傳病害防控方面發(fā)揮作用，還可以應(yīng)用于重金屬治理、植物營(yíng)養(yǎng)養(yǎng)分吸收等多方面。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，也可以應(yīng)用于人類和動(dòng)物病原微生物防控，并且鐵元素缺乏容易導(dǎo)致貧血等問題，這項(xiàng)研究對(duì)于理解和解決人類病原微生物侵染和貧血等健康問題也具有重要意義。”

相關(guān)論文信息：https://doi.org/10.1126/sciadv.sdq5038